中科院首席科学家连发Science等两篇顶级期刊文章

中国教育装备采购网2011-08-15 09:29围观350次我要分享

  

中科院首席科学家连发Science等两篇顶级期刊文章

 

  中国教育装备采购网讯:据上海研吉生物科技有限公司消息,中科院上海生命科学研究生院生物化学与细胞生物学研究所的徐国良研究员早年毕业于浙江大学,后曾赴德国马普分子遗传学研究所和美国格伦比亚大学从事博士及博士后研究工作。2002年入选中科院“百人计划“,现为中科院973专项首席科学家。主要从事动物发育(包括胚胎与成体干细胞分化)过程中DNA甲基化及组蛋白修饰在基因表达调控中的作用及其分子机理的研究。近期徐国良课题组在表观遗传学调控研究中接连取得突破性研究成果,研究论文分别发表在《科学》(Science)和《细胞研究》(Cell research)两份顶级学术期刊上。

  Tet-Mediated Formation of 5-Carboxylcytosine and Its Excision by TDG in Mammalian DNA

  来自中科院上海生命科学研究院,美国芝加哥大学等处的研究人员揭开了表观遗传学修饰中的一个重要环节——5-甲基胞嘧啶如何去甲基化的,这为进一步深入分析DNA修饰方式提供了重要信息。这一研究成果公布在Science杂志上。

  在高等生物中比较普遍的DNA修饰方式主要是胞嘧啶甲基化,生成5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5mC),这一过程可以通过Tet家族双加氧酶(dioxygenases),转化成另外一种修饰形式:5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine,5hmC)。这些表观遗传学修饰也被称为DNA的第5种,和第6中碱基。尽管随着表观遗传学研究的深入,这些修饰形式的重要性已经得到了肯定,然而这些胞嘧啶修饰如何逆转的,科学家们还并不清楚。

  在此项研究发表之前,对于主动的去甲基化机制有多种猜想,包括通过直接氧化打开碳-碳键,即直接将甲基基团从甲基胞嘧啶上切除;通过酶促反应将甲基基团以甲醛的形式从5hmC上移除;以及通过DNA剪切修复将甲基胞嘧啶直接替换。但是,这些可能的途径还没有任何一种得到生物化学或者遗传学实验的验证。尽管Tet1加氧酶从理论上推测可能执行逆转DNA甲基化的功能,但是,其去甲基化过程是如何实现是未知的。

  在这篇文章中,研究人员发现Tet双加氧酶可以将5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基(5-carboxylcytosine,5caC),之后5caC会被胸腺嘧啶DNA糖基化酶(TDG)识别,并消化。Tet蛋白是重新编程已经分化的细胞的一种重要功能蛋白,人类和小鼠都拥有Tet蛋白,研究发现这种蛋白在DNA脱甲基过程和干细胞重新编程方面起关键作用。

  研究人员证明了Tet在体内和体外实验中都能将5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基(5-carboxylcytosine,5caC),并且进一步TDG敲除实验也说明5caC的积累,这些研究数据都表明5mC转变成5caC,继而被消化的过程是DNA去甲基化的一条重要途径,为研究DNA去甲基化作用及生理功能指明了方向。

  Histone tails regulate DNA methylation by allosterically activating de novo methyltransferase

  近期来自中科院上海生化与细胞所徐国良研究组在起始性DNA甲基化发生机制研究中取得新进展,这一研究成果以封面文章形式发表在最新一期的《细胞研究》(Cell Research)杂志上。同期杂志就此新进展发表了评论性文章。

  DNA甲基化是一种非常重要的表观遗传标记,在哺乳动物的多种生理活动,包括基因印迹、X染色体失活、逆转座子等寄生DNA的沉默、基因组稳定性的维持及组织特异性基因的表达调控等方面发挥着至关重要的作用。DNA甲基化谱式是在胚胎发育过程中逐步建立起来的,不同组织类型的细胞具有不同的甲基化谱式。DNA甲基化谱式的紊乱导致了多种神经退行性疾病以及癌症的发生。然而目前科学家们对于哺乳等动物精确调控DNA甲基化的机制并不是非常清楚。

  在这篇文章中,研究人员揭示了另外一种非常重要的表观遗传标记——组蛋白修饰在调控起始性DNA甲基化发生过程中发挥的重要作用。他们发现起始性DNA甲基转移酶Dnmt3a通过其PHD结构域特异性地识别并结合第4位赖氨酸(lysine 4,K4)不甲基化的H3尾巴,而K4三甲基化阻碍了这种特异性地结合。体外酶活实验显示K4不甲基化的H3多肽可以显著刺激Dnmt3a的体外酶活。这提示Dnmt3a的PHD结构域与催化结构域之间存在异构调节作用。通过点突变的方法破坏PHD结构域与催化结构域间的异构调节导致Dnmt3a不能响应H3多肽介导的酶活刺激,同时也导致ES体外分化过程中Dnmt3a甲基化Oct4等基因启动子能力的丧失。

  这些结果提示在起始性DNA甲基化发生过程中Dnmt3a在募集至靶位点后,通过其PHD结构域探测其结合的染色质区域的组蛋白H3K4的甲基化状态。当H3K4处于不甲基化状态时,启动DNA甲基化的发生;当H3K4处于三甲基化状态时,DNA甲基化则不能发生。这是一种全新的调控机制,在分子层面上将与表观遗传调控密切相关的两种染色质修饰联系在一起,同时也为针对DNA甲基化紊乱的癌症治疗提供了新的思路。

  (生物通:何嫱)

  作者简介:

  徐国良

  研究员,研究组长,博士生导师

  1981.9-1985.7:浙江大学(原杭州大学)生物系,学士;1985.9-1989.8:中国科学院遗传所,硕士;1989.9-1993.3:德国马普分子遗 传学研究所,博士;1993.3-1994.7:德国马普分子遗传学研究所,博士后;1994.8-1995.9:新加坡国立大学生命科学中心,实验室主任;1995.1-2000.3:美国哥伦比亚大学遗传发育系,博士后;2000.4-2001.7:美国哥伦比亚大学医学系,博士后;2001.8-2006.7:任中国科学院与德国马普学会国际合作青年科学家小组组长,2002年入选中科院“百人计划”,并获得“国家杰出青 年科学基金”。近年主要从事动物发育(包括胚胎与成体干细胞分化)过程中DNA甲基化及组蛋白修饰在基因表达调控中的作用及其分子机理的研究。

  研究方向:DNA甲基化与生长发育调控

  研究工作:

  多细胞生物的个体发育是一个复杂的过程,涉及到各种基因如何响应内外环境的变化从而实现在时间和空间上的表达调控。

  近年的科学研究发现,以染色质共价修饰为主要标志的表观遗传(epigenetic)调节对基因的转录如何响应内外环境而发生变化具有重要的调控作用。染 色质共价修饰有二个方面:一是针对DNA本身的修饰,目前已发现的是胞嘧啶碱基第5位碳原子上的甲基化;二是对组蛋白的修饰。这两种修饰都会引起染色质结 构和基因转录活性的变化。在特定的基因组区域,DNA和组蛋白的各种修饰的组合决定了局部染色质的结构和基因转录活性,因而染色质的共价修饰形成了一层 叠加于基因组碱基序列之上的表观遗传信息。

  越来越多的研究显示,包括肿瘤与神经退行性疾病在内的所有疾病,都是遗传和环境因素共同作用的结果,其中环境因素的作用占有非常重要的地位。表观遗传 网络作为整合细胞内外环境因素与基因组遗传信息的媒介,直接调控基因表达,决定细胞增殖、分化与功能特化,在正常的生命活动中起到不可或缺的作用。特别是 一些与个体发育和癌症密切相关的基因,经常发生启动子区域甲基化以及组蛋白修饰的畸变。

  细胞增殖、分化与功能特化过程中相关基因的表达调控是后基因组时代关注的主要问题。表观遗传学研究因其作用广泛、影响深远,已经引起了越来越多的重视并成为目前生命科学研究中发展迅速的研究领域。

  本实验室采用生物化学、细胞生物学和遗传学(包括基因组学)相互依托的实验手段致力于探索:DNA甲基化和组蛋白修饰谱式是如何在胚胎发育早期建立起来的?胚胎干细胞与成体干细胞自我更新与分化是如何达到平衡的?哪些因素导致了 这一平衡的改变而导致肿瘤和疾病发生?对表观遗传信息调控的研究将有助于了解生长发育与疾病发生发展的分子机理,为维护人类健康尤其是再生医学的技术开发提供理论依据。

来源:上海研吉生物科技有限公司作者:上海研吉生物科技有限公司

相关阅读