中国科学家成功破译树鼩基因组 助力生物医学研究

中国教育装备采购网2013-02-25 14:15围观1803次我要分享

  2013年2月6日,中科院昆明动物所、深圳华大基因研究院等单位对树鼩进行了全基因组测序,并对其分类地位和相关生物学特征进行了深度解析。树鼩基因组的完成,将为其在生物医学研究中用作动物模型奠定重要的遗传学基础,进而使其更好的应用于生物医药研究。研究成果在《自然•通讯》(Nature Communications)杂志上在线发表。

  树鼩(Tupaia belangeri)是一种分布于南亚,东南亚及中国的西南地区的小型动物。由于其个体较小,繁殖周期较短,寿命较短,养殖成本低以及分子细胞层面与人的相似性,而被当作实验动物模型广泛用于生物医学研究和药物安全性评价。目前,已经成功建立的多种人类病毒感染的树鼩模型,在神经生物学、生殖生物学、免疫学、社会心理学以及衰老研究等领域有着广泛而深入的研究与应用。但是树鼩的分类地位尚不明确,且争议很大。线粒体基因组分析表明树鼩与兔形目亲缘关系要比与皮翼目或灵长目更近;而分子遗传学数据表明存在皮翼目-树鼩目的姐妹群分支;此外,多个核基因组分析表明树鼩与灵长目比较接近;但最近还有研究认为其与鼠类或兔类更为接近。

  在这项研究中,科研人员利用二代测序技术对一只中国树鼩(Tupaia belangeri chinensis)进行了全基因组测序,总覆盖度高达79X,之后与多个物种基因组进行了比较分析。利用全基因组序列重构树鼩与其他物种的系统发育关系,科研人员证实了树鼩与灵长类亲缘关系最为接近,从分子水平上为树鼩分类学研究奠定了科研基础,并且为其代替非人灵长类动物作为实验动物模型提供了重要依据。经过进一步分析树鼩与人类之间的遗传学关系,研究人员共鉴定出28个树鼩与灵长类共有的功能性基因。之前的研究认为这些基因是灵长类所特有的,比如在免疫功能中发挥作用的银屑蛋白和NKG2D配体基因等。该发现表明树鼩的免疫系统与人类发挥了类似的功能,可在消除感染及损伤细胞中发挥作用。

  研究人员通过对树鼩的基因家族进行分析,发现树鼩基因组中很多基因家族发生了扩张,例如免疫球蛋白λ轻链(IGLV)基因家族等。IGLV基因家族的扩张,将会阻止并消除病原菌。此外,树鼩基因组中出现了一些假基因和基因丢失现象,比如前列腺特异性转谷氨酰酶4基因(TGM4)参与调节精液凝结的形成和溶解,在精子竞争中发挥作用,其丢失可能与树鼩的求偶体系一致。研究人员还发现有一些重要功能基因出现了提前终止或者移码突变,如细胞防御酸刺激的NOX1基因的假基因化,可以导致树鼩在高血压、高血脂、糖尿病、衰老以及感染的情况下,动脉壁活性氧水平降低。

  树鼩具有较高的脑体质量比,并且其脑部结构发育和灵长类十分相似,常被用于抑郁症的研究。在本研究中,研究人员在树鼩基因组中共鉴定出23个已知的神经递质转运蛋白。有研究表明,这些神经递质转运蛋白是抗抑郁药物的重要靶点,可以通过抑制其活性实现对抑郁病患者的治疗。树鼩基因组中发现的这种完整而保守的神经递质转运蛋白为树鼩作为社会心理学研究以及抗抑郁药物研制的动物模型提供了重要遗传学背景。

  与灵长类相似,树鼩具有发育很好的视觉系统、色彩分辨能力和眼睛构造。研究人员对树鼩视觉相关基因进行了分析,以解析其遗传学基础。研究结果表明,树鼩基因组中包含209个与人类相同的视觉相关基因,但是相比于人类,却缺少了两种中波长视蛋白基因。中波长视蛋白是视锥细胞的绿光感受器,在较高级的灵长动物中与短波长视蛋白,长波长视蛋白共同形成三元色色彩分辨能力,树鼩的这一基因缺失说明其与低等灵长类一样,是二元色视觉动物。另外,与夜间视觉相关的视紫红质基因发生了快速进化,这与树鼩昼行性特征是一致的。

  乙肝和丙肝均是全球广泛出现的肝脏感染性疾病。很多报道表明人类乙肝病毒和丙肝病毒能够感染树鼩,因此树鼩也常被当做动物模型应用于病毒感染研究。在本研究中,研究人员对树鼩的免疫系统相关基因进行了研究。他们发现与乙肝及丙肝病毒感染相关的基因,在人类和树鼩中具有高度一致性,但在树鼩基因组中却出现了DDX58基因的缺失。据了解,DDX58基因在NF-kB通路的激活中具有重要作用,可产生针对病毒的干扰素。而该基因功能的缺失,表明免疫反应的中断可能在造成丙肝感染中具有重要作用。乙肝病毒是双链DNA病毒,也是一种反转录病毒,其反转录过程通过病毒自身的DNA聚合酶进行。TRIM5是一种宿主限制性因子,能够阻止反转录的进行,在人类基因组中与其他几个基因形成基因簇,能够抑制HBV的活性。而在树鼩基因组中,该基因存在5个串联重复拷贝,其中一个具有CypA逆转录转座插入,形成了TrimCyp嵌合转录体,这种现象仅发生在少数灵长类中,在限制逆转录病毒活性中具有重要意义。

  此外,研究人员还对树鼩基因组中的药物作用靶点基因进行了研究,例如细胞色素P450超家族能够编码一些与药物代谢、活化和相互作用相关的一些酶。树鼩拥有与人类非常接近的细胞色素P450超家族的组成结构和基因一致性。研究人员对人类和树鼩的肝炎药物靶点基因进行研究后发现,二者的平均分化仅在5%左右,这种药物靶点以及相关信号通路的保守性,使得树鼩更好的用于评价用于药物分布、药物靶点、药代动力学以及药物副作用研究。

  华大基因该项目负责人张国捷表示:“树鼩基因组的完成,解决了长期关于树鼩与灵长总目的系统发育关系的争议,为其可行性动物医学模型研究奠定了重要的遗传学基础,为功能基因组和药物基因组研究提供了一个有价值的资源和工具。”

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