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  • 原核病原菌的蛋白合成机制

    中国教育装备采购网 2013/3/1 9:47:00 围观1747次 我要分享

      来自中科院上海生化与细胞所的研究人员利用一种新研究体系:结核分支杆菌亮氨酰-tRNA合成酶(MtbLeuRS) ,发现了原核病原菌亮氨酰-tRNA合成酶的C-端延伸结构域在维持酶与核酸相互作用方面的重要机制,相关成果公布在Nucleic Acids Research杂志上。

      这项研究由王恩多研究组完成,第一作者为胡庆华博士。王恩多院士长期从事酶学和酶与核酸的相互作用的研究,在蛋白质生物合成中关键的氨基酰-tRNA合成酶与tRNA相互作用的研究中做出了重要贡献,于2005年当选为中国科学院院士。2006年当选为第三世界科学院院士。

      肺结核(tuberculosis, TB)是威胁全世界人类健康的重大传染性疾病。截至2009年底WHO的统计报告显示,全球约有1/3的人口感染结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)——肺结核的主要致病菌。当前,耐多药结核杆菌的蔓延(multi-drug resistant TB, MDR-TB)对临床抗生素疗法提出了挑战,迫切需要开发新型抗生素。

      细菌中基因的表达调控过程一直是药物研发人员寻找靶点的途径。近年来,在蛋白质合成起始发挥作用的氨基酰-tRNA合成酶(aaRS)以其独特的优势成为抗生素新药开发的一个理想靶点。

      首先,aaRS普遍存在于自然界有细胞的生命体内,维持了细胞的基本生命活动,其功能的缺失将影响细胞的生长。其次,不同物种来源的aaRS在结构和分子催化机制上的差异,为开发具有选择性的药物提供了可能。再次,多达20种的aaRS增加了药物靶点的选择性。此外,在临床外伤感染有近30年应用史的细菌异亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂——莫匹罗星(商品名百多邦),以及进入临床III期试验将用于灰指甲治疗的亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂——5-氟-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并硼烷(AN2690), 更为以aaRS为靶点的抗生素研发增添了信心。

      在这篇文章中,研究人员用建立的结核分支杆菌亮氨酰-tRNA合成酶(MtbLeuRS) 的研究体系围绕C-端延伸结构域(CTD)开展了一系列的工作,他们利用大肠杆菌基因表达体系获得了高活力的MtbLeuRS和结核杆菌亮氨酸tRNA(Mtb-tRNALeu),建立了一个高效的MtbLeuRS/Mtb-tRNALeu研究体系,并通过定量分析MtbLeuRS的编校反应,发现它编校正缬氨酸(Nva)偏好依赖tRNA的转移前编校途径,占总编校反应的70%, 是已报道的LeuRS中最高的。

      并且研究人员鉴定出对维持酶构象及酶与核酸相互作用的关键氨基酸残基,借助荧光滴定和酵母三杂交手段发现这些位点的突变都会影响酶与tRNA的结合。研究人员还从立体结构分析了CTD与酶的主体部分的连接肽段的柔性与酶活力的关系,揭示了CTD的灵活性在调节底物结合、氨基酰化及编校反应中酶与tRNA的相互作用的重要性,鉴定出调节构象的至关重要的一个位点。

      这项研究丰富了人们对酶与tRNA的精确识别质量控制蛋白质合成第一步反应的认识,同时建立的MtbLeuRS/Mtb-tRNALeu研究系统也为筛选抗结核病新药提供了研究平台。

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