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  • Nature Genetics:肾透明细胞癌的全面分析

    中国教育装备采购网2013-07-02 11:09围观369次我要分享我要投稿

      来自东京大学、京都大学及日本其他研究机构的研究人员对肾透明细胞癌进行了整合的基因组和转录组分析。该研究成果于6月24日在线发表于《Nature Genetics》上。肾癌是泌尿系统肿瘤中致死率最高的一种,其发病率和死亡率约占全部肿瘤的2%。其中,肾透明细胞癌(clear-cell renal cell carcinoma,ccRCC)是肾癌中最常见、恶性程度最高的一种亚型,每年全世界大约会有102,000例患者因此而死亡。

      之前关于ccRcc的研究表明,泛素介导的蛋白降解通路(UMPP)中相关基因的突变频率较高,其中VHL基因突变频率最高,而成为广泛研究的对象。2011年底,华大基因、北京大学深圳医院等单位曾对UMPP相关基因突变进行研究,表明非-VHL的UMPP基因也在肿瘤发展过程中发挥着重要的作用。在这项研究中,为了全面鉴定促成ccRcc的突变,研究人员对100多个ccRcc病例开展了一项整合分析。他们使用Illumina的HiSeq 2000仪器对14个病例的肿瘤-正常样本进行了全基因组测序。之后,那些样本,以及另外92个病例的肿瘤-正常样本也经过了全外显子组测序和RNA测序。

      为了补充这些数据,研究小组还对240个配对的肿瘤-正常样本进行了深度靶向测序和基于芯片的甲基化、拷贝数和基因表达评估。测序实验在Illumina MiSeq平台上开展,而芯片则分别来自Illumina、Affymetrix和安捷伦。与之前的工作一致,研究小组的分析发现了多个突变和遗传变异,让VHL基因失活。此外,他们发现,VHL基因及同一条染色体上的其他三个基因(SETD2、BAP1和PBRM1)属于ccRcc中最频繁突变的五大基因。

      在研究的发现阶段,研究人员特地挑选了一些肿瘤不带有明显VHL改变的个体。对于其中一些肿瘤,他们发现了TCEB1的频繁突变,这阻止了Elongin C与VHL的结合,导致HIF累积。此外,研究人员还总结了ccRcc中经常突变的通路和元件,包括PI3K-AKT-mTOR信号通路、KEAP1-NRF2-CUL3复合物、DNA甲基化、p53相关通路和mRNA加工等。

      作者认为,通过整合多层次的分析,他们揭开了体细胞突变、DNA甲基化、基因表达和拷贝数改变之间的独特关联,实现了ccRcc患者的临床风险分层。

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