中科院973项目发表文章 获肿瘤药物研究进展

中国教育装备采购网2013-10-18 16:51围观282次我要分享

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  中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所胡荣贵研究组报道了通过使用空心二氧化硅纳米球 (hollow mesoporous silica nanospheres,HMSNs) 负载蛋白酶体抑制剂类化疗药物硼替佐米(bortezomib, BTZ, 商品名 Velcade)改善药物剂型,有效提高药物的生物利用度及显著提高肿瘤杀伤效果。

  近日,生物材料学领域权威杂志《Biomaterials》在线发表了中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所胡荣贵研究组的最新研究成果 “The use of hollow mesoporous silica nanospheres to encapsulate bortezomib and improve efficacy for non-small cell lung cancer therapy ”。 该论文报道了通过使用空心二氧化硅纳米球 (hollow mesoporous silica nanospheres,HMSNs) 负载蛋白酶体抑制剂类化疗药物硼替佐米(bortezomib, BTZ, 商品名 Velcade)改善药物剂型,有效提高药物的生物利用度及显著提高肿瘤杀伤效果。

  泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system, UPS)是哺乳动物细胞蛋白质降解的主要途径,而26S蛋白酶体是细胞内降解蛋白质的最重要的场所。 恶性肿瘤的快速增殖要求更快的蛋白质降解和合成, 所以近年来UPS已成为开发抗肿瘤药物的热点靶标,针对蛋白酶体的抑制剂如硼替佐米 (Bortezomib,BTZ) 对多种人类恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌等有明显的杀伤作用,2012年临床应用市值已达10亿美元。然而水溶性差、稳定性差、生物利用度低、对正常组织毒性大、产生耐药性等一系列问题严重限制硼替佐米的临床使用和疗效。

  文章第一作者博士生沈佳与东华大学材料学院胡俊青教授课题组博士生宋国胜等合作,通过新型无机纳米材料空心二氧化硅有效负载硼替佐米形成分散性良好的药物缓释型HMSNs-BTZ,基于非小细胞肺癌模型NSCLC H1299实验表明,利用HMSNs-BTZ 可以有效降低药物IC50。体内小鼠成瘤实验进一步证明HMSNs-BTZ可以达到BTZ原药2倍左右抗肿瘤效果。进一步的机制研究表明,HMSNs-BTZ通过细胞内吞进入细胞后,阻断癌细胞周期及激活细胞凋亡通路及细胞自噬(autophagy)等抑制肿瘤增殖;并且,p53信号途径的激活也参与其中。此方法应用于临床可能有助于降低硼替佐米临床用药剂量及次数,在降低药物副作用的同时提高药物疗效。

  这项工作是在该课题组前期合作已发表文章 (J. Mater. Chem., 2012, 22, 17011–17018) 的基础上的进一步延伸,是该课题组承担的“针对蛋白质修饰及降解途径的药物筛选和药物剂型改进”的973项目的一部分,与该实验室的细胞蛋白质降解途径的分子机制等基础研究工作相互补充。

  胡荣贵研究组致力于综合运用多种实验生物学、生物信息学等手段对于细胞蛋白质降解途径的分子机制研究,并且努力发展针对肿瘤和神经肌肉系统退化等疾病的新的诊疗手段。该项目得到东华大学材料学院胡俊青教授和生化与细胞所阮康成研究员的大力协助,和国家科技部、国家自然科学基金委、浦江人才计划、徐汇中心医院临床癌症中心等经费支持。

  【原文摘要】:

  The use of hollow mesoporous silica nanospheres to encapsulate bortezomib and improve efficacy for non-small cell lung cancer therapy

  Bortezomib (BTZ) is the first clinically approved proteasome inhibitor for treating multiple human malignancies. However, the poor water-solubility and low stability of BTZ and the emergence of tumor resistance have severely restrained its therapeutic efficacy. Herein, we report the application of hollow mesoporous silica nanospheres (HMSNs) in encapsulating BTZ for drug delivery. In in vitro cell viability assay on human NSCLC H1299 cells, the half-maximum inhibiting concentration (IC50) of HMSNs-BTZ was 42% of that for free BTZ in 48 h treatments. In vivo tumor-suppression assay further indicated that HMSNs-BTZ (0.3 mg/kg) showed approximately 1.5 folds stronger anti-tumor activity than free BTZ. Furthermore, we report that more potent induction of cell cycle arrest and apoptotic cell death, along with promoted activation of Caspase 3 and autophagy might mechanistically underlie the improved anti-tumor efficacy of HMSNs-BTZ. Finally, the tumor-suppressing effect of HMSNs-BTZ was enhanced in the presence of wild-type p53 signaling, suggesting a potential enhancement in clinical efficacy with combined p53 gene therapy and BTZ-based chemotherapy. Therefore, the HMSNs-based nanoparticles are emerging as a promising platform to deliver therapeutic agents for beneficial clinical outcomes through lowering doses and frequency of drug administration and reducing potential side effects.

来源:上海浩然生物技术有限公司作者:上海浩然生物技术有限公司

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