肿瘤基因治疗临床试验最常用的几种策略

中国教育装备采购网2013-11-01 09:35围观133次我要分享

  在肿瘤 基因治疗方面,大多选择恶性程度高、其他方法难以治疗的肿瘤,以及转移和复发的肿瘤作为研究对象,包括恶性脑胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、肾母细胞瘤、前列腺瘤、肝癌、肺癌、胃癌、肠癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤和白血病等。与遗传病基因治疗不同,肿瘤基因治疗所采用的基因转移策略不片面强调目的基因在体内长期表达;免疫反应对肿瘤也许并不是坏事;肿瘤基因治疗所采用的治疗基因非常广泛,并非一定要恢复缺失或突变的基因。

  目前在全世界范围内肿瘤基因治疗临床试验方案至少有797个,占全部基因治疗临床试验方案的67%。肿瘤基因治疗临床试验最常用的载体是腺病毒,治疗基因涉及面广。下面简述肿瘤基因治疗临床试验最常用的几种策略。

  (一)暴露肿瘤抗原

  肿瘤的形成与其逃逸机体的免疫监视有关。当正常细胞转变为肿瘤细胞时,常常伴随细胞表面抗原分子的改变,因此,可被人体免疫细胞识别而清除。但是,肿瘤细胞非常善变,少数肿瘤细胞会通过各种方式将肿瘤的特异抗原隐藏起来,逃逸机体的免疫监视和攻击,从而形成肿瘤。研究发现MHC抗原与免疫应答和免疫识别有关,免疫效应细胞只有在识别了肿瘤细胞表面的MHC抗原后才能将其杀伤。由于肿瘤细胞的特异抗原和MHC抗原表达较少,因而可能逃避免疫系统的监督和攻击。因此,重新使肿瘤细胞表达MHC抗原和肿瘤抗原,可望激活机体的抗肿瘤免疫活性。早在1989年人们就将细胞因子基因或人MHC抗原基因转移到肿瘤细胞中,发现肿瘤细胞的免疫原性大大增强,促使多种免疫细胞在肿瘤局部浸润,激发机体产生抗肿瘤的免疫反应。目前,该策略已经成为肿瘤基因治疗的热点,几乎所有的与肿瘤相关的细胞因子基因、MHC抗原基因和共刺激因子基因等均被转移过,并有多项治疗方案进入临床试验。但是,由于肿瘤细胞和机体的异质性,所诱导的抗肿瘤免疫反应不尽相同,甚至可以得出相反的结论。因此,这种肿瘤基因治疗策略仍在继续不断完善和研究中。

  (二)提高抗原呈递细胞对肿瘤抗原的呈递作用

  肿瘤细胞的抗原在有效激发机体产生免疫反应前,需要一种称为抗原呈递细胞的帮助,目前树突状细胞(DC)是最为重要的抗原呈递细胞,能将肿瘤特异性抗原呈递给免疫效应细胞,如B淋巴细胞和T淋巴细胞,后者通过分泌抗体或直接杀伤肿瘤细胞。如何在体外扩增DC细胞并激发DC细胞的抗原呈递活性,诱导免疫反应是近年来肿瘤基因治疗研究中的又一亮点。

  (三)提高淋巴细胞的反应能力

  人体内的免疫系统在肿瘤治疗中发挥着重要作用,经过免疫的特定淋巴细胞能够特异性杀伤肿瘤细胞。将细胞因子基因导人抗肿瘤的免疫效应细胞中,提高局部的细胞因子浓度,使其抗肿瘤活性提高,从而更有效地激活肿瘤局部及周围的抗肿瘤免疫功能是其中的一种策略。当然,基因治疗的靶细胞不仅仅局限于淋巴细胞,还包括其他细胞,只要能够分泌淋巴因子或细胞因子,刺激免疫系统,提高杀伤肿瘤的能力均可。

  (四)促使肿瘤细胞“自杀”

  化疗药物对细胞生长增殖的抑制作用缺乏选择性,因此在抑制肿瘤细胞生长的同时,也不可避免产生副作用。通过基因转移,将无毒或毒性很低的前药变为毒性产物,从而选择性杀伤肿瘤细胞是一种很有希望的肿瘤治疗方法。疱疹病毒的胸苷激酶基因(HSV―tk)被称为自杀基因,它能够使被转染的肿瘤细胞对一些核苷酸类似物(NAs,如ACV、GCV等)高度敏感而死亡。这类基因除HSV―tk基因外,还包括水痘疱疹病毒的cA基因(VZV―tk)、大肠杆菌CD基因、大肠杆菌的DeoD基因、细胞色素p450基因、黄嘌呤―鸟嘌吟核糖转移酶(XGPRf)等。这些基因在恶性肿瘤治疗的研究中,还存在旁观者效应,即除了使转染了自杀基因的肿瘤细胞死亡外,还能导致其邻近的肿瘤细胞死亡,从而放大了对恶性肿瘤的治疗作用。现已证实HSV―tk/NAs系统能够杀伤肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、腺癌、胶质瘤等肿瘤细胞,不仅抑制肿瘤生长,甚至能消除肿瘤。其中脑肿瘤是研究的重点,在多项临床试验中,显示明显的抗肿瘤效果,患者的生存期延长。我国首例脑肿瘤基因治疗就是采用该种策略进行的。

  

 

来源:卡迈舒(上海)生物科技有限公司.作者:卡迈舒(上海)生物科技有限公司

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