著名华人院士Cell子刊揭示新抑癌信号机制

中国教育装备采购网2013-12-27 11:04围观106次我要分享

  近日来自加州大学洛杉矶分校、首都医科大学等处的研究人员在新研究中证实,LATS2通过破坏β-Catenin/BCL9相互作用抑制了Wnt信号。这一研究发现发表在《细胞》(Cell)杂志旗下子刊《Cell Report》上。

  来自加州大学洛杉矶分校的华人科学家王存玉(Cun-Yu Wang)教授是这篇文章的通讯作者。其曾在Science、Nature medicine等世界一流学术期刊上发表了大量重量级科研论文,在肿瘤细胞耐药、肿瘤转移、口腔炎症发病机理、口腔炎症和代谢性骨丧失方面的研究做出了国际公认的重要贡献,是口腔医学和基础医学领域少数国际一流学者之一。2011年当选为美国国家医学院院士,是首位被授予这一称号的来自中国大陆的学者。

  LATS2基因也被称为Kpm,属于拉特抑癌家族,具有高度的遗传保守性,在肿瘤发展和细胞周期调控中其关键作用。目前许多研究发现LATS2与细胞增殖、细胞凋亡及信号转导等功能密切相关。LATS2可通过包括Hippo通路、p53基因和Ras-ERK等在内定的多种机制和多种信号通路进行转导,从而抑制肿瘤的发生发展。研究表明LATS2是Hippo信号通路的关键组成部分。

  Wnt-β-Catenin信号通路在发育、干细胞自我更新和肿瘤形成中起至关重要的作用。在包括大肠癌、前列腺癌和鳞状细胞癌在内的各种人类癌症中均发现有Wnt-β-Catenin信号通路组成性激活。Wnt-β-Catenin信号通过β-Catenin/Tcf介导的转录来促进细胞增殖、存活和侵袭性生长。当缺乏Wnt-β-Catenin信号时,Tcf/Lef家族蛋白、Groucho/TLE1辅阻遏物和HDAC1可沉默Wnt靶基因。Wnt信号导致了细胞质和细胞核β-Catenin累积。核β-Catenin通过招募染色质重塑复合物和辅激活蛋白来刺激基因转录,其中包括BCL9。

  BCL9在人类肿瘤组织中高表达,研究确定β-catenin/BCL9复合物是癌症治疗的一个重要靶点。β-Catenin介导的转录受到各种信号分子和信号通路的紧密调控。由于Hippo信号与Wnt/β-catenin之间存在串扰,于是研究人员着手开始探讨Hippo信号通路调控Wnt/β-catenin介导的转录的机制。

  在这篇新文章中研究人员报道称发现,LATS2通过破坏β-catenin/BCL9相互作用抑制了Wnt/β-catenin介导的转录。LATS2可直接与β-catenin相互作用,并定位在Wnt靶基因的启动子上。机制研究表明,LATS2抑制了BCL9与β-catenin之间的相互作用,及随后招募BCL9,这与LATS2的激酶活性无关。研究人员在人类大肠癌中证实,LATS2下调与Wnt靶基因水平呈负相关。并且,采用一种抗微管药物诺考达唑(nocodazole)可通过靶向β-catenin/BCL9,有力地诱导LAT2抑制体内肿瘤生长。

  这些研究结果表明,LATS2不仅是人类癌症中一个重要的肿瘤抑制因子,还是抗癌治疗中的一个重要靶点。

 

来源:上海源叶生物科技有限公司作者:上海源叶生物科技有限公司

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