中美学者JBC肾脏发育新成果

中国教育装备采购网2014-11-21 11:36围观1015次我要分享

  2014年11月14日,香港中文大学、香港浸会大学、西奈山伊坎医学院、中科院广州生物医药与健康研究院、重庆医科大和南方科技大学等处的研究人员在国际著名期刊《The Journal of Biological Chemistry》发表了一项最新研究成果,题为“Heat shock 70kDa protein 5 (Hspa5) is essential for pronephros formation by mediating retinoic acid signaling”,这项研究表明,Hspa5——未折叠蛋白反应的一个关键调节因子,在前肾形成过程中起了十分重要的作用,部分是通过早期胚胎发育过程中的RA信号介导的。

  肾脏是一个重要的器官,通过过滤、排泄废物和保持体内水盐平衡,保持内环境的稳态。在脊椎动物中,肾脏系统是从三种连续的发育形式发育而来,分别是前肾、中肾和后肾,起源于胚胎发育过程中的躯体和内脏中间中胚层。虽然这三种形式的解剖结构之间存在显著的差异,肾单位(nephron)是基本的结构和功能单位。肾单位包括三个组成部分:肾小球、肾小管和导管。从前肾到后肾,连续的形式在肾单位的数量和组织上都变得更为复杂。在高等脊椎动物中,后肾起成熟肾脏的作用,而在两栖类动物如非洲爪蟾蜍中,中肾起成熟肾脏的作用,前肾则在胚胎期发挥作用。而在脊椎动物类当中,发育终点有所不同,在斑马鱼、青蛙、小鼠、大鼠和人类中,参与肾脏发育的分子机制在进化上是保守的。

  肾脏发育是一个复杂的多步骤过程。它从神经轴胚阶段的中间中胚层开始。许多信号通路,包括BMP、Wnt、FGF、Notch和维甲酸(RA)信号,都参与前肾的发育。这些协调的信号级联可引发一系列转录因子的表达,包括Lhx1、Wt1和Pax8,它们共同协调诱导前肾原基。

  RA信号在前肾发育过程中扮演着不同的角色。在早期的非洲爪蟾蜍原肠胚中,用全反式维甲酸(atRA)和激活素处理,可诱导外胚层细胞转化为前肾组织。抑制RA信号,可损害前肾的形成。

  热休克70kDa蛋白5(Hspa5)也被称为结合免疫球蛋白(Bip)或葡萄糖调节蛋白78(Grp78),属于热休克蛋白家族,它参与蛋白质折叠、钙稳态并作为内质网(ER)应激反应的一个重要调节因子。它也通过作为驻留在质膜上的一个受体或共受体,参与信号转导。然而,它在胚胎发育过程中的功能仍然是难以捉摸的。

  在这项研究中,研究人员使用吗啉代反义寡核苷酸(MO)来敲除非洲爪蟾蜍胚胎的Hspa5活性。在Hspa5吗啡琳突变体中,前肾的形成,受到前肾标记基因lhx1、pax2和atp1b1减少的强烈抑制。在体外,前肾组织是通过用全反式维甲酸(atRA)和激活素处理动物帽而诱导的。

  然而,在动物帽中删除Hspa5,可阻断前肾的诱导以及减少RA应答基因的表达,这表明敲除Hspa5可使RA信号减弱。在动物帽中敲除Hspa5,可导致lhx1(由RA信号直接调控的一个转录因子,对于前肾特化必不可少)的表达下降。Hspa5MO和lhx1 mRNA共注射,可部分救援Hspa5MO诱导的表型。

来源:上海锐谷生物科技有限公司作者:上海锐谷生物科技有限公司

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