A metabolite-derivedprotein modification integrates glycolysis with KEAP1-NRF2 signalling.
Glyoxalase I inhibitor free basepurchased from MCE.
将细胞代谢状态与通路调节结合起来的机制对于维持细胞内稳态是重要的。内源活性代谢物可以在不借助酶的情况下对蛋白质形成功能性、共价修饰，并调节细胞功能如代谢和转录。KEAP1 是一种重要的“传感器”蛋白，它能捕捉特定的代谢信息，并将其转化为相应的反应。KEAP1 中含有活性半胱氨酸残基，它们共同充当亲电传感器，对内源性和外来生物分子产生的活性物质做出反应。KEAP1 的共价修饰导致泛素化减少，NRF2 的积累，进而在抗氧化反应元件位点启动细胞保护基因转录。文章中，研究人员使用了糖酵解酶 PGK1 的小分子抑制剂，并揭示了糖酵解和 NRF2 信号通路之间的直接联系。PGK1 的抑制导致反应代谢物甲基乙二醛的积累，选择性地修饰 KEAP1，在近端半胱氨酸和精氨酸残基(MICA)之间形成甲基咪唑交联。这种翻译后修饰导致 KEAP1 的二聚，NRF2 的积累和 NRF2 转录程序的灵活。这些结果表明糖酵解与 KEAP1-NRF2 转录轴之间存在直接的通路间通讯，为细胞应激反应的代谢调控提供了深入的见解，并提出了一种控制多种人类疾病中细胞保护性抗氧化反应的治疗策略。
These results demonstrate the existence of directinter-pathway communication between glycolysis and the KEAP1-NRF2 transcriptional axis, provide insight into the metabolic regulation of the cellular stress response, and suggest a therapeutic strategy for controlling the cytoprotective antioxidant response in several human diseases.
A biobank of patient-derived pediatric brain tumor models.
LDE225 Diphosphatepurchased from MCE.
脑部肿瘤是儿童癌症相关死亡的主要原因。基因组学洞察到分子亚群和小儿脑瘤致癌因子，有望成为儿童脑肿瘤的新型治疗策略。为了评估新的治疗方法，需要更好的临床前模型来充分反映生物异质性。通过儿童肿瘤组（ACNS02B3）的研究，研究人员召集了 30 个患者来源的异种原位移植模型和 7 种能够代表 14 类儿童脑肿瘤分子亚群的细胞株。患者来源的同种异体原位移植模型在组织学、免疫组化、基因表达、DNA甲基化、拷贝数和突变谱等多方面具有代表性。靶向治疗药物在体内的药物敏感性与不同的分子肿瘤亚群和特定的基因改变有关。这些模型及其分子表征为研究癌症群体的关键致癌因素和新型治疗策略提供了前所未有的资源与希望。
Through the Children's Oncology Group ACNS02B3 study, researchers have generated and comprehensively characterized 30 patient-derived orthotopic xenograft models and seven cell lines representing 14 molecular subgroups of pediatric brain tumors. These models and their molecular characterization provide an unprecedented resource for the cancer community to study key oncogenic drivers and to evaluate novel treatment strategies.
Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis.
Importazoleand Olaparibpurchased from MCE.
环腺苷二磷酸腺苷合成酶(cGAS)是一种胞质 DNA传感器，可通过启动 STING–IRF3- I 型 IFN 信号通路灵活先天免疫信号级联。研究人员发现 cGAS 可抑制小鼠和人的同源重组过程。DNA 的损伤会造成 cGAS (tyrosine 215) 的磷酸化，介导B 淋巴细胞酪氨酸激酶，导致胞内 cGAS 滞留易位。在细胞核中，断裂的 DNA 双链聚集 cGAS, cGAS 与 PARP1 结合后，阻断 PARP1–Timeless 复合体的形成进而抑制同源重组。通过体内和体外实验结果表明，敲低 cGAS 可以抑制 DNA 的损伤和肿瘤的生成。研究者得出结论，核内 cGAS 可抑制同源重组修复和肿瘤的生长。因此，cGAS 有望成为一个潜在的癌症防治与治疗靶点。
Researchers demonstrate that DNA damage induces nuclear translocation of cGAS . The cGAS-PARP1 interaction impedes the formation of the PARP1-Timeless complex, and thereby suppresses homologous recombination. They show that knockdown of cGAS suppresses DNA damage and inhibits tumour growth both invitro and in vivo. Therefore, cGAS represents a potential target for cancer prevention and therapy.
A Cancer Cell Program Promotes T Cell Exclusion and Resistance to Checkpoint Blockade.
LY2835219purchased from MCE.
免疫检查点抑制剂 (ICIs) 在一些黑色素瘤患者中产生持久的反应，但许多患者并没有获得临床益处，而且这种耐药性的分子基础仍然难以捉摸。研究人员利用来自 33 个黑色素瘤的细胞进行单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)，并通过计算分析来探究促进免疫逃逸的恶性细胞状态。确定了肿瘤细胞耐药机制与T细胞排斥和免疫逃逸相关的抗性机制。该机制在免疫疗法之前表达，在原位表征冷龛，并预测 112 名黑素瘤患者的独立队列中对抗 PD-1 疗法的临床反应。当与免疫疗法组合给予时，CDK4/ 6-抑制在个体恶性细胞对该机制有抑制作用，诱导衰老，并抑制小鼠模型体内的黑素瘤肿瘤生长。
Researchers' study provides a high-resolution landscape of ICI-resistant cell states, identifies clinically predictive signatures, and suggests new therapeutic strategies to overcome immunotherapy resistance.
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