教育装备采购网
第七届图书馆 体育培训

还叫 “不可成药” 靶点?KRAS 已逆袭!- MedChemExpress

教育装备采购网 2022-10-31 15:48 围观805次

  关于 KRAS 及相关信号通路

  KRAS 基因是一种人类癌症中突变频繁的原癌基因,属于 RAS 超家族,该家族成员还包括 H-RAS 和 N-RAS。约有 30% 的人类癌症携带 RAS 突变,KRAS 更是 RAS 突变中常见的突变亚型[1][2],KRAS 突变以单碱基错义突变为主,其中 80% 以上是第 12 号 (G12) 氨基酸残基发生突变,常见的突变类型包括 G12C、G12D 和 G12V 等[1][2][3]

  KRAS 基因编码一种小 GTP 酶 (small GTPase)。KRAS 在与 GTP 结合时处于激活状态,而与 GDP 结合时处于非激活状态。在生理条件下,这两种状态之间的转换由鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEFs) 通过催化 GDP 交换 GTP 来调节,或 GAP 蛋白 (GTPase-activating proteins) 增强 RAS 固有的 GTPase 活性加速 GTP 水解来调节[1][4]

还叫 “不可成药” 靶点?KRAS 已逆袭!- MedChemExpress

1. KRAS 激活与信号转导的调控过程[4]

  KRAS 的逆袭:从不可成药到可成药

  由于 KRAS 蛋白分子较小,难找到与小分子药物结合的位点;且 KRAS 对 GTP 的亲和力极强,难有药物可以与 GTP 竞争,此外,KRAS 除驱动肿瘤发生发展外,也是正常细胞活动所需蛋白,靶向突变型 KRAS 活性位点的小分子往往还抑制野生型KRAS 活性。因此,KRAS 曾被认为是肿瘤药研发领域 “不可成药” 的靶标的代名词。

  2021 年,KRAS G12C 基因突变的共价抑制剂 Sotorasib(AMG510) 获批上市,打破了 KRAS 靶点无药可用的局面 (首款被批准用于治疗携带 KRASG12C突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的靶向疗法),更是迎来了 KRAS 抑制剂的 “大发展” 。如图 2 所示,目前进入临床的靶向KRASG12C的药物有MRTX849(临床 3 期)、LY3499446 (临床 1/2 期)、GDC-6036(临床 1 期) 和 JNJ-74699157 (ARS-3248) (临床 1 期,因毒性而终止) 等[4]。 除小分子抑制剂,靶向 KRAS 的 PROTAC 的相关研究也在进行中,今年 2 月,Eur J Med Chem期刊报道了首个可逆共价 KRASG12CPROTAC YF135,YF135 通过 E3 连接酶 VHL 介导的蛋白酶体途径,可诱导快速和持续的内源性 KRAS G12C 降解并减弱 pERK 信号传导[6]

  此外,除了上述直接靶向 KRAS 的抑制剂,还有靶向调节 KRAS 活性的蛋白来实现调控 KRAS 活性 (如抑制鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 可以间接降低 KRAS 的活性) 的间接方法。如 SOS1 抑制剂,通过与 SOS1 结合来抑制 KRAS,且无论 KRAS 突变类型如何,均可实现 KRAS 阻断[4]

还叫 “不可成药” 靶点?KRAS 已逆袭!- MedChemExpress

还叫 “不可成药” 靶点?KRAS 已逆袭!- MedChemExpress

还叫 “不可成药” 靶点?KRAS 已逆袭!- MedChemExpress

还叫 “不可成药” 靶点?KRAS 已逆袭!- MedChemExpress

  图 2. 在研的 KRAS 突变抑制剂[3]

靶向 KRAS 的其他突变点

  虽然 AMG 510 的上市打破了 KRAS 靶点不可成药的认知,但是目前在研的 KRAS 靶向药物都是靶向 G12C 突变体。据统计,在发生 KRAS 突变的病人中,G12D 突变比例约占 26%,G12V 突变比例约占 20.7 %,G12C 突变比例约占13%[3], G12D 突变比例在胰腺癌和结直肠癌中最高。而 G12C 突变比例在肺腺癌中最高[2]。G12D 和 G12V 突突仍然缺少靶向药物。

  今年 3 月,Mirati Therapeutics 在 J Med Chem 报道了 KRAS G12D 的非共价选择性抑制剂 MRTX 1133的研究进展。

  研究结果表明:作为选择性和可逆 KRASG12D抑制剂,MRTX1133 对 KRASG12D的 KD为 0.2 pM,MRTX1133 阻止 SOS1 催化的核苷酸交换和/或KRAS G12D/GTP/RAF1 复合物的形成,从而抑制突变体 KRAS 依赖性信号转导。MRTX1133 选择性抑制 KRASG12D突变体肿瘤细胞,但不抑制 KRAS 野生型细胞。MRTX1133 在细胞实验中具有一位数纳摩尔活性,MRTX1133 还在多种 KRASG12D突变的胰腺癌异种移植肿瘤模型中显示出显著的体内疗效[5][7]

还叫 “不可成药” 靶点?KRAS 已逆袭!- MedChemExpress

  图 4. a. MRTX1133 体外实验数据[5]

  b-d. MRTX1133 在不同异种移植肿瘤模型中显示了抗肿瘤疗效[7]

  今年 4 月,Nature Cancer 报道了 EGFR × LGR5 双特异性抗体 MCLA-158 (Petosemtamab),MCLA-158 可以识别 EGFR (表皮生长因子受体) 和 LGR5 (肿瘤干细胞表面的标志物)。目前的抗 EGFR 疗法有一些局限性,它们对 RAS 癌基因家族 (主要是 KRAS) 中激活突变的结肠直肠癌无效[8]。研究人员针对结肠直肠癌肿瘤干细胞表面高表达分子 (LGR4, LGR5, RNF43 和 ZNRF3) 和 EGFR 生成抗体文库,并建立了一个大型的患者来源的类器官库源,通过对候选抗体进行筛选,终得到了 MCLA-158。

还叫 “不可成药” 靶点?KRAS 已逆袭!- MedChemExpress

图 5. 抗体筛选

MCLA-158 抗体示意图及对从免疫的人源化小鼠获得的噬菌体文库和合成文库进行筛选[8]

  在这篇文章比较了 MCLA-158 与 Cetuximab (西妥昔单抗;EGFR 单克隆抗体) 治疗效果,在体外,如图 6a,MCLA-158 抑制了 11 种患者来源的类器官模型 (共测试 21 种) 的生长速率。MCLA-158 对携带 KRAS 突变 (C0M, C55T, C27T, C31M 和 C25T) 的类器官的生长抑制效果明显。并且在 KRAS 野生型和突变型的类器官中,西妥昔单抗和 MCLA-158 抑制生长的 IC50差异较大 (8 到 125 倍),对携带 KRASG12V/G12D突变的肿瘤类器官的IC50为 0.08 和 0.39 μg/mL。

还叫 “不可成药” 靶点?KRAS 已逆袭!- MedChemExpress

  图 6. MCLA-158 与西妥昔单体外治疗效果的对比[8]

  a.  MCLA-158 或 Cetuximab 处理后,患者来源的 PDOs 的转录变化。b. MCLA-158 或 Cetuximab 对结直肠癌患者来源的类器官生长的影响。c-d. 流式检测 MCLA-158 反应者与无反应者 PDOs 中 LGR5+ 细胞的百分率。

  在体内,MCLA-158 在 P18T (KRASWT) 或 C31M (KRASG12D突变) 类器官接种产生的皮下异种移植肿瘤模型中均表现出了比西妥昔单抗 Cetuximab 更强的体内抗肿瘤活性。此外,Western 检测 P18T (KRAS 野生型) 和 C55T (KRASG12V突变) 的类器官蛋白提取物,结果表明:相比于西妥昔单抗,MCLA-158 显著下调了 EGFR 的表达。

还叫 “不可成药” 靶点?KRAS 已逆袭!- MedChemExpress

  图 7. MCLA-158 与西妥昔单抗 Cetuximab 治疗效果的对比[8]

  a. 小鼠携带 PDO c31m 来源的皮下异种移植组织 b. 三个 KRAS 突变 PDOX (来自不同的患者)盲肠的大小或重量 c. Western blot 检测 P18T, C55T 或 C82N (正常黏膜PDO) 蛋白提取物 EGFR 水平

  此外,今年 6 月,Cell Discovery 发表了题为 “KRAS(G12D) can be targeted by potent inhibitors via formation of salt bridge” 的研究论文。该文章报道了一款靶向 KRASG12D的长效抑制剂 TH-Z827,TH-Z827 对 KRASG12D的抑制作用比对 KRASG12C 的抑制作用强近 10 倍(IC50=2.4 μM 对 IC50=20 μM)[9]

  总结:

  随着 Sotorasib获得 FDA 的批准,KRAS 抑制剂开发的曙光已经显现,KRAS 抑制剂实现了从无到有的突破。相信除了 KRASG12C抑制剂的成功研发,靶向 KRASG12D、KRASG12V,以及能够靶向多种、甚至全部 KRAS 突变体的泛 KRAS (pan-KRAS) 的药物的发展队伍也将日益壮大。

  相关产品

  Sotorasib

  Sotorasib (AMG-510) 是一种选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂。

  Adagrasib

  Adagrasib (MRTX849) 是一种选择性的 KRAS G12C 共价抑制剂。

  BI-2852

  BI-2852 是基于药物结构设计的 switch SI/II 口袋的 KRAS 抑制剂。

  BI-3406

  BI-3406 是一种选择性的 KRAS-SOS1 抑制剂,可抑制 KRAS 与 SOS1 之间相互作用。

  MRTX1133

  MRTX1133 是一种非共价、强效和选择性 KRAS G12D 抑制剂。

  MRTX0902

  MRTX0902 是一种有效的 SOS1 的抑制剂。

  GDC-6036

  GDC-6036 是一种有效的 KRAS G12C 抑制剂。

  BAY-293

  BAY-293 是一种有效的 SOS1 抑制剂,破坏 KRAS-SOS1 相互作用从而阻断 RAS 活化。

  LC-2

  LC-2 是首创的基于 von Hippel-Lindau 的内源性 KRAS G12C 的 PROTAC 降解剂。

  ARS-1620

  ARS-1620 是一种阻转异构且有选择性的 KRASG12C 抑制剂。

  MRTX-1257

  MRTX-1257 是选择性的、不可逆的、共价的并具有口服活性的 KRAS G12C 抑制剂。

  JDQ-443

  JDQ-443 是一种口服有效和选择性的共价 KRAS G12C 抑制剂。

  RMC-0331

  RMC-0331 (RM-023) 是一种高效、选择性的 SOS1 抑制剂。

  ARS-853

  ARS-853 是选择性,共价的 KRAS G12C 抑制剂。

  RM-018

  RM-018 是一种 KRAS G12C 活性状态的抑制剂。

  Cetuximab

  Cetuximab 是一种 EGFR 单克隆抗体。

  MCE 的所有产品仅用作科学研究或药证申报,我们不为任何个人用途提供产品和服务

  参考文献

  1. Uprety D, Adjei AA. KRAS: From undruggable to a druggable Cancer Target. Cancer Treat Rev. 2020;89:102070.

  2. Moore AR, Rosenberg SC, McCormick F, Malek S. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nat Rev Drug Discov. 2020;19(8):533-552.

  3. Hofmann MH, Gerlach D, Misale S, Petronczki M, Kraut N. Expanding the Reach of Precision Oncology by Drugging All KRAS Mutants. Cancer Discov. 2022;12(4):924-937.

  4. Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):386.

  5. Wang X, Allen S, Blake JF, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRASG12D Inhibitor. J Med Chem. 2022;65(4):3123-3133

  6. Fang Yang, Yalei Wen, Chaofan Wang, Yuee Zhou, Yang Zhou, Zhi-Min Zhang, et al. Efficient targeted oncogenic KRAS G12C degradation via first reversible-covalent PROTAC. Eur J Med Chem. 2022 Feb 15;230:114088..

  7. James G Christensen Mirati Therapeutics, San Diego. Discovery and Characterization of MRTX1133, a Selective Non-covalent Inhibitor of KRASG12D.AACR-NCI-EORTC Virtual International Conference on MOLECULAR TARGETS Ameri ANDCANCER THERAPEUTICS for Cal FINDING October 7-10, 2021

  8. Herpers B, Eppink B, James MI, et al. Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR × LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors. Nat Cancer.

  9. 2022;3(4):418-436. Zhongwei Mao, Hongying Xiao, Panpan Shen, Yu Yang, et al. KRAS(G12D) can be targeted by potent inhibitors via formation of salt bridge. Cell Discov. 2022 Jan 25;8(1):5.

点击进入MedChemExpress LLC展台查看更多 来源:教育装备采购网 作者:MedChemExpress 责任编辑:逯红栋 我要投稿
校体购终极页

相关阅读

版权与免责声明:

① 凡本网注明"来源:教育装备采购网"的所有作品,版权均属于教育装备采购网,未经本网授权不得转载、摘编或利用其它方式使用。已获本网授权的作品,应在授权范围内使用,并注明"来源:教育装备采购网"。违者本网将追究相关法律责任。

② 本网凡注明"来源:XXX(非本网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责,且不承担此类作品侵权行为的直接责任及连带责任。如其他媒体、网站或个人从本网下载使用,必须保留本网注明的"稿件来源",并自负版权等法律责任。

③ 如涉及作品内容、版权等问题,请在作品发表之日起两周内与本网联系,否则视为放弃相关权利。

校体购产品